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冻干机在线灭菌新工艺 公布工夫:2011-12-20 浏览人数: -金沙贵宾会2222.AG-js35123.com

冻干机在线灭菌新工艺

    GMP(2010版)于2011年3月1日公布实行,国家食品药品监视管理局要求一切打针剂企业必需于2013年12月31日经由过程GMP认证,药品消费企业尤其是打针剂消费企业将面对新一轮的磨练。
    近来一段时间,“冻干机是不是必需在线灭菌”那一题目被再一次提出。正在GMP(1998版)的认证中就有过一次大议论,专家们最初的看法是“鉴于国情,对冻干机的在线灭菌不做强制性要求,但企业应对冻干机的无菌停止充裕考证”。因而,不具有在线灭菌功用的冻干机均经由过程GMP(1998版本)认证。世异时移,GMP(2010版)公布了,您的理念不更新能够贫苦便去了。本着相互进修,共同进步的原则,就冻干机灭菌题目,谈谈本人的熟悉,欠妥之处接待指摘斧正。
1. 冻干机一定要在线灭菌吗?
    消费冻干粉针剂的真空冷冻干燥机一定要在线灭菌,而不单单是消毒。
    最近几年连续有一些消费冻干粉针剂的企业经由过程了欧盟或FDA认证,冻干机具有在线灭菌功用,而且批取批之间停止灭菌,那是一项最根基的要求。中国GMP(2010版)取欧盟GMP的要求已根基同等,夸大的都是“质量风险管理”,无庸置疑,对冻干机停止在线灭菌(而不单单是消毒)是经由过程GMP(2010版)认证的最基本条件。
    中国药典(2010版)附录——灭菌法:无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺,相干的装备、包装容器、塞子及其它物品应接纳恰当的要领停止灭菌,并防备被再次净化。
    冻干粉针剂生产过程中从药液的除菌过滤到轧盖完成,药品正在消费情况中袒露工夫长达30-50小时,个中约30小时皆正在冻干箱中,为了包管产物的无菌,因而需求把冻干箱(干燥箱、热肼、相干管道)作为一个无菌空间去管理。

2. 为什么GMP(2010版)对“无菌药品”部分停止大幅度的修正? 
    处置过无菌药品的偕行应当皆晓得,GMP(1998版)太过落伍,企业实行历程中,无菌风险没法掌握,国家局不能不提出“万级”取“无菌万级”的观点停止过渡。GMP(2010版)对“无菌药品”停止大幅订正使其内容取欧盟GMP根基同等。
    大幅提拔要求的主要原因有三:①平安用药的需求:无菌药品的给药方式一样平常是透过人体自我珍爱屏蔽,接纳打针或输液的体式格局间接进入血液或构造,感化敏捷,因而药品质量的题目将敏捷要挟到病人的生命。②进步合作的需求:中国到场世贸,到场环球合作,需求下质量的药品,很多具有气力的企业已率先经由过程欧盟或FDA认证。③人民用药的需求:海内制药企业小而散,懂药取不懂药的皆扎堆于制药业,低程度反复建立,终究致使恶性竞争,产品质量遭到影响。远几年海内药害事宜频发,百姓回响猛烈,背国际标准看齐势在必行。诉苦“国际标准,海内价钱”已没有任何本质意义。
3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配程度怎样?
    某冻干机制造企业曾对国内生产冻干粉针剂的药企观察统计数据显现:目前国内正在用冻干机只要10%设置了在线蒸汽灭菌(SIP)体系。
    10%设置SIP装配的冻干机,也没有完整施展其服从。正在消费中也没有做到批取批之间停止灭菌,有的药企一周(或一月)灭菌一次,有的药企以至将SIP体系成了铺排,仅正在GMP认证时展现给认证专家看。重要因为SIP体系自动化水平下,故障率响应较下,灭菌周期少等缘由,别的90%的冻干机均未设置SIP体系,正在消费中只是接纳消毒剂停止处置惩罚。个中大部份运用75%酒精,也有接纳臭氧以至甲醛处置惩罚的。
也恰是考虑到上述“国情”,才有了前文中“专家们的最初看法”。
4.为何大部份药企未接纳设置在线灭菌的冻干机?
    形成现在局势有以下缘由:①海内购不到:因为手艺缘由,我国正在1998年之前基本上消费不出具有SIP功用的冻干机,少数几家财力薄弱的生化药厂只能挑选外洋冻干机。1998年今后,以东富龙公司为代表的冻干装备消费企业才气消费出具有SIP功用的冻干机。②质量风险认识低:中国药企广泛存在根蒂根基较差,质量风险认识较低,正在实行GMP时注意“相符性”,且GMP认证检查员考虑到“国情”,让已设置在线灭菌冻干机的企业均经由过程GMP(1998版)认证。因而药企广泛有如许的熟悉:“既然只停止冻干箱消毒便能经由过程GMP认证,阐明是“相符GMP要求”的,那又何须花大价格去购置设置在线灭菌装配的冻干机呢?”。③装备价钱下:设置SIP体系的冻干机价格比一般冻干机贵了快要一倍,运用、维护费用也相对进步。④灭菌周期少:一样平常停止在线蒸汽灭菌周期8-10小时,以致消费周期延伸,关于生产量大,产物附加值低的药企,一定不愿意。
5.设置SIP体系的冻干机取一般冻干机的差别正在那里?
    起首设置SIP体系冻干机的枯燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器,其箱体和热肼正在设想和建造上也要比一般冻干机庞大很多,比方:枯燥腔室不克不及运用有机玻璃或一般玻璃观察窗,箱门应运用不锈钢耐压门窗。
其次在线蒸汽灭菌装配由安全阀、电接点压力表、压力变送器、蒸汽总阀、前箱进水进汽阀、后箱进水进汽阀、前箱排水排汽阀、后箱排水排汽阀、总排阀、间排阀、疏水阀、水环泵、进水阀等部门集成。装配庞大,自动化水平下,体系制造本钱下,售价也下。响应天维修护本钱也下。
    别的由因而D类压力容器,应按“压力容器管理范例”正在本地质量手艺监视管理部门立案后才气运用,每一年应检测保护,交纳相干用度,而且正在运用肯定限期后应报废处置惩罚。
6.消毒取灭菌有甚么差别?
    消毒取灭菌是两个完整差别的观点。
    “消毒”是指用化学性试剂杀灭致病微生物的历程。消毒剂能使致病微生物数目下落,但不克不及杀灭胞子和所有的微生物。
    “灭菌”即用物理或化学手腕将物体中活的微生物杀灭或撤除,从而使物品中残余活微生物的概率下降至预期的无菌包管程度的历程。终究灭菌的物品微生物存活概率即无菌包管程度(SAL)不得高于10-6。常用的灭菌要领有湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法。
7.冻干机的在线灭菌要领有哪些? -澳门金沙官网平台-澳门金沙2055
    现在冻干机的在线灭菌要领有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、气化双氧水灭菌(VHP)等要领。其感化均为对干燥箱、真空冷凝器、相干管道的内外面灭菌,发明一个适于药品消费的无菌情况,制止冷冻枯燥历程中对药品形成微生物净化的风险。上述三种要领均为药典推荐的灭菌要领,个中环氧乙烷因为高压、易燃、易爆、有毒,已根基不在冻干机中运用。
    蒸汽灭菌、气化双氧水灭菌(VHP)皆能确保终究灭菌的物品微生物存活概率即无菌包管程度(SAL)不高于10-6。
8.冻干机接纳蒸汽灭菌的优缺点是什么?
    现在上市的冻干机广泛设置有SIP体系,接纳纯蒸汽灭菌。其优缺点:① 蒸汽灭菌法是列国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的要领, FDA确认历程没有任何疑义的灭菌要领。重现性好,无污染,可用生物指示剂考证。②蒸汽灭菌使腔室内有很大的压差转变,临时重复的受压、抽真空,收缩装备寿命,同时可能会发生干燥箱、冷凝器的密封件部位的走漏,而影响冻干成品的质量。③枯燥腔室内部构件一样平常由不锈钢材料制造,应制止蒸汽灭菌对不锈钢构件的侵蚀、干燥箱内外面生锈,生锈大多数状况下由高温侵蚀所引发,其重要机理是氯离子对不锈钢材料的晶间腐蚀,特别是含有氯化物溶液的高温、高压、湿热情况对不锈钢外面钝化膜的损坏异常大,而不锈钢的耐腐蚀性重要依托那层微薄的钝化膜,因而枯燥箱体不锈钢应接纳316L超低碳钢,该钢具有较强抗晶间腐蚀通才能。④蒸汽灭菌周期8-10小时,消毒周期少。
9.冻干机接纳环氧乙烷灭菌的优缺点是什么?
    正在SIP体系借不成熟时,有些冻干机接纳环氧乙烷灭菌,但现在已根基镌汰不消。其优缺点:① 环氧乙烷灭菌法是列国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的要领,可用生物指示剂考证。②环氧乙烷有毒,灭菌历程中,应注重剩余废气中环氧乙烷的含量是不是相符药品消费卫生要求。职员应注重珍爱,吸入过量可引直头痛、恶心、吐逆,严峻者可引发水肿。环氧乙烷是易燃易爆物资,明火可引发熄灭,同时因为气体剖析借能够引发爆炸,因而运用环氧乙烷应稀奇注重平安。③接纳环氧乙烷灭菌时,一样平常正在高压腔室内停止。灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌工夫是影响灭菌结果的主要身分。药典推荐的灭菌前提:温度54℃±10℃,相对湿度60%±10%,灭菌压力8*105pa,灭菌工夫90min。④灭菌结果随外界情况前提、腔体内细小水滴会泛起较大的差别;较易完全天消灭冻干机内残留物。⑤环氧乙烷会对冻干机有侵蚀感化,对箱门密封条、真空断绝密封条、传感器导线的绝缘层、箱体发生侵蚀感化。⑥环氧乙烷灭菌周期为12-18小时,较蒸汽灭菌周期更长。
10.冻干机接纳汽化过氧化氢灭菌的优缺点是什么?
    汽化过氧化氢(VHP)灭菌要领是美国灭菌公司(American sterlizger co,简称AMS CO)研讨发现的,正在医疗器械、生物造就箱、生物平安柜、冻干机的灭菌已异常广泛,工艺曾经异常成熟。其优缺点:①汽化过氧化氢灭菌法是列国药典、GMP、消毒灭菌技术规范推荐的要领,灭菌工艺重复性好,可用生物指示剂考证。②安全性下:该要领灭菌历程正在常温、常压下运转,冻干机的干燥箱、热肼无需按D类压力容器设想。③运转用度低:该要领每一个灭菌轮回双氧水耗用量极少,以15m2冻干机为例,每批运转本钱汽化过氧化氢体式格局是纯蒸汽体式格局的10%。④配套用度低:接纳汽化过氧化氢灭菌的冻干机的初装用度低于蒸汽灭菌冻干机30-50万。若是接纳可移动式VHP发生器,能够对多台冻干机配套灭菌,则装备用度将成倍下落。无需纯蒸汽体系的临时设置,无需纯蒸汽的临时供给。⑤灭菌周期短:若是纯蒸汽消毒周期为8-10hr,环氧乙烷灭菌周期为12-18小时,则气化双氧水灭菌周期只要5-7hr。⑥有害无污染:因为气化过氧化氢灭菌的终究残余物为火和氧气,没有环氧乙烷、甲醛等的毒性和致癌感化,因而对情况、操纵职员有害。⑦对装备无损伤:蒸汽灭菌使灭菌腔室内有很大的压差转变,常常处于受压→真空状况,湿热气体易损坏冻干机腔体内外面不锈钢的钝化膜,收缩装备寿命。汽化过氧化氢灭菌因为压力、温度前提的改进,使冻干机的运转寿命和维修周期延伸。⑧汽化过氧化氢灭菌要求一切灭菌外面必需枯燥,各区域温度连结平衡。不然灭菌结果腔体内细小水滴或冰渣会泛起较大的差别。
11.现用的冻干机未设置在线灭菌装配怎么办?
    发起您根据公司具体情况鄙人列计划中挑选一种:
①汰旧更新:目前国内药企有90%冻干机无SIP功用,很多厂家已敏捷举动,纷纭汰旧更新,能消费SIP的药机厂买卖红火。若是您公司效益稀奇好,冻干机已运用多年,故障率下,不如镌汰旧机,订购新机,如今海内已有多家药机厂都可消费设置SIP的冻干机,手艺曾经对照成熟,10m2配SIP体系的冻干机约莫300万阁下。
②加装SIP:若是您出于多方面思索不想镌汰旧冻干机,且旧冻干机是按压力容器制造,可将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌体系。
③加装VHP:若是您不想镌汰旧冻干机,且旧冻干机又不是按压力容器制造,发起加装气化过氧化氢(VHP)在线灭菌装配,一样能到达对冻干机在线灭菌,无菌包管程度SAL≤10-6。挑选加装VHP将有“恰当革新”取“整革新”两种计划可选,详细在后面胪陈。
12.将冻干机加装在线蒸汽灭菌体系(SIP)需求确认的事情有哪些?
    将冻干机加装在线纯蒸汽灭菌体系是冻干机革新的首选要领,也是公认无异议的冻干机灭菌要领。但革新前须确认以下前提是不是到达:①该冻干机制造时是按压力容器设想的,并有压力容器设想检测证书和立案证书。②该冻干机的换热体系(即导热油循环系统的一切装配)必需是按运用硅油作为导热油设想。③纯蒸汽体系供给能包管。
    若是上述前提能到达,那么该机能够经由过程加装SIP体系到达GMP要求。您最好取该机本生产厂家(有压力容器设想制造资格证)联络停止革新,每台冻干机的革新用度一样平常为100万元阁下,工夫一样平常为2个月阁下。若是念联络本厂家之外的别的厂家,应稀奇注重是不是有压力容器证书、自动控制系统的兼容性。
    若是上述前提的恣意一项达不到,则您万万不克不及擅自加装SIP体系。缘由是:①设置SIP体系冻干机的枯燥箱体和真空冷凝器属于D类压力容器,其箱体和热肼正在设想和建造上也要比一般冻干机庞大很多。自即将一般装备改形成压力容器,违法《压力容器管理条例》,是违法行为,一旦失事故会追查法律责任的,广东已有正在蒸汽灭菌历程发生爆炸致人伤亡、清洁厂房垮塌的血的经验。②设置SIP体系的冻干机正在设想制造时是运用硅油做导热油的,而一般冻干箱是接纳4-4-2三元混合液或别的液体做导热油,二种导热油的沸点、凝固点、导热系数、活动粘度、比热、导热系数、密度、传热效力不一样,因而换热器面积、板层面积、轮回泵等设置均不一样,若是仅仅只是改换导热油,能够泛起冻干曲线难以掌握、冻干失利或消费周期延伸等状况。③冻干机停止纯蒸汽灭菌时斲丧的蒸汽量较大(详细数目可参照蒸汽灭菌柜折算),正在脉动及升温阶段,纯蒸汽供给获得包管,不然将进一步延伸灭菌周期,并打乱原用汽企图或消费企图。
13.将冻干机加装过氧化氢(VHP)在线灭菌装配需求确认的事情有哪些?
    将冻干机加装VHP(气化过氧化氢)在线灭菌体系,装备正在常温、常压下停止灭菌,运用取高压蒸汽灭菌锅雷同的生物指示剂(嗜热脂肪芽孢杆菌胞子)停止考证一样到达6-log的杀灭率。
    您挑选的供应商差别或VHP装备事情道理差别,则革新计划也不一样。现在市情上大致有两类VHP装备可供挑选。
    一类以入口VHP装备为代表,如美国STERIS公司、英国Bioquell公司、法国LA CALHENE均有产物有中国贩卖。但均为生物平安柜、隔离器、无菌室的灭菌而设想制造,因为设计时已思索冻干机构造特性,将其应用于冻干机时碰到以下三个题目:①装备革新的题目:现在市情上的VHP需求供应进、出两个公用接口,而一般情况下冻干机上很少有过剩的接口。若是从新开孔,将面临箱体应力、保温层、接口钝化、真空走漏等一列题目。②浓度均一性题目:因为过氧化氢蒸汽正在常温常压下散布速度缓,而冻干机内有层板、冷凝管等很多构件,障碍了过氧化氢散布,而这些身分正在设计时已思索出来,因而浓度的均一性是一个很大的应战。③用度题目:现在市情上入口VHP报价70万元阁下,障碍了制药企业运用的积极性。
    该类VHP装备需冻干机供应进气、出气两个公用接口,取VHP装备衔接构成一个循环系统。因而挑选这类装备前,应确认以下身分:①要确认冻干机是不是具有如许的公用接口,不然应正在冻干机前箱、后箱开孔并加装接口。由于正在冻干机上自行启齿会触及以下题目:保温层的损坏、冻干机箱应力的改动、焊接点的从新钝化、真空走漏率转变等一系列问题。②因为这类VHP装备并不是为冻干机专门设想,而气态过氧化氢散布速度较缓,因而运用中没法迴避冻干机内数目浩瀚、形态各异的层板、冷凝盘管等构件对气态过氧化氢散布的影响,特别是取(如洗濯用喷淋球及管道、真空管道、排水管道、进气或渗气管道等),气化过氧化氢没法抵达。以致冻干机内遍地过氧化氢浓度纷歧,终究能够致使灭菌失利。
    另有一个VHP装备厂家是温州维科生物公司自立研制的产物,个中一种VHP能知足生物平安柜、隔离器、无菌室的灭菌,这里不再过多论述,另一种是为冻干机灭菌专门设想制造的VHP装备。
    该装备的最大的特性是:
①海内独一:该机是目前国内独一专门为冻干机灭菌设想的VHP装备。正在设计时充裕思索并有用处理了冻干机内层板、冷凝管、种种衔接管道等很多构件对气化过氧化氢散布的影响,使冻干箱、热肼、衔接管道遍地的浓度趋于同等。
②冻干机零革新:不消对现有冻干机停止任何革新(即冻干机零革新),可根据冻干机的巨细挑选适宜的VHP装备型号,装备购回后便可间接运用或考证及格运用。
③价格合理:凭据空间巨细。制定装备参数。该装备价钱只要外洋VHP装备的1/2-1/3。且挪动轻易,如果冻干车间有一台以上冻干机,能够共用一台VHP装备,如许装备设置用度成倍下落。
④考证效劳:该装备操纵简朴,岗亭员工轻易把握,能够供应操纵及考证培训。
该机型曾经正在市场上得到了承认
    关于曾经设置SIP体系的冻干机也能够再设置一台VIP灭菌装备,两种灭菌体系瓜代运用,从里收缩灭菌周期,低落运转用度,延伸冻干机的使用寿命。
    海内冷冻枯燥制药方面的威望人士钱应璞(国家食品药品监视管理局认证中央客座教授、中国制药协会理事等)正在其专著《冷冻枯燥制药工程取手艺》中对VHP灭菌停止了对照具体的引见,并推荐运用。详细内容可参阅其专著。
14.冻干机运用蒸汽灭菌或VHP灭菌怎样考证?
    中国药典(2010版)附录—灭菌法:运用纯蒸汽和VHP灭菌工艺均接纳生物指示剂停止考证。气化过氧化氢(VHP)最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌胞子(如NCTC10007、NCIMB8175、ATCC7953),每片活胞子数1*106-5*106个。
    目前国内很多公司均有生物指示剂贩卖,只管运用入口生物指示剂,确保考证的可信度。
15. 既然VHP灭菌有如此多长处,为安在冻干机中没有获得广泛运用呢?
    接纳热干蒸汽灭菌被公认为是有用和牢靠的,现在设置SIP体系的冻干机曾经成熟,且价钱较下,能给生产商带来更大的利润。并且开辟VHP灭菌的冻干机需求投入经费,关于风俗了仿造为主的海内药机厂家一定不愿意为之。
16.为何不推荐臭氧用于冻干机灭菌?
    近年来臭氧用于洁净室的消毒曾经很广泛,也有臭氧机消费企业推荐将臭氧用于冻干机灭菌,但未见有胜利的报导。本人不推荐的缘由以下:①中国药典(2010版)将臭氧列为气体灭菌要领之一,但已指明考证用生物指示剂,现在市情上未见臭氧用的生物指示剂出卖。不能用法例要领停止考证的工艺固然不克不及接纳。②现在上市的臭氧机的事情道理必定臭氧正在冻干机内浓度及散布的匀称性欠好。③很多报导以为:臭氧对种种微生物的杀灭结果纷歧,对霉菌的杀灭结果比对纯菌的结果好,臭氧正在低浓度下对细菌的杀灭感化不大,由于细菌正在低浓度臭氧感化下袒露肯定工夫,会发生抗体。正在较下浓度时,对橡胶、塑料等高分子材料。④一些企业停止了将臭氧应用于工衣、铝塑盖灭菌的实验,从无菌造就的状况来看,臭氧只能起到消毒感化,基础不克不及到达灭菌结果。⑤用氛围做质料来生产臭氧时,会发生少许的氮氧化合物,对冻干机有较大腐蚀性。

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